암 면역요법 입문서

최근 몇 년간 면역요법은 암치료에 상당한 발전을 가져왔다. 특히 면역 체크포인트 억제제인 PD-1/PD-L1과 CTLA-4 억제제는 특정 혈액학적 악성종양과 고형종양에 대한 치료에 혁명을 일으켰다. 현재까지 미국 식품의약국(FDA)은 15개 이상의 암 징후에 대한 면역항암제를 승인했다.

그러나 암을 치료하기 위한 면역 체크포인트 치료의 광범위한 사용에도, 예측 불가능한 반응률과 면역 관련 부작용이라는 방해 요소가 존재한다. 이러한 과제를 해결하기 위해 대응력 향상과 저항을 극복하기 위한 전략으로서 결합 치료법이 점점 더 연구되고 있다. 본 글에서는 면역요법의 면역학적 근거와 새로운 치료법의 개발을 이끄는 기본 원리를 탐구하면서 암 면역요법에 대한 소개를 제공한다.

암 면역요법의 목표

간단히 말해서, 면역 체계의 역할은 “자신”과 “자신이 아닌 것”을 구별하는 것이다. 자신을 보호하고 자신의 일부가 아닌 것들과 싸우기 위해서는 자신을 공격하지 않고 침입자를 공격함과 동시에 자가면역반응을 일으키는 섬세한 균형을 필요로 한다.

이러한 특성은 또 다른 복잡성을 낳을 수 있는데, 면역 체계는 암을 자기 자신의 일부로 인식하고 암 세포에 대한 내성을 발달시킬 수도 있는 것이 그것이다. 게다가, 종양은 숙주의 면역에서 살아남기 위해 다양한 방법을 사용한다. 면역요법의 목표는 자가면역을 피하면서 균형을 조절하고 면역체계를 조작하여 암을 없애는 것이다.

이상적 대상의 특성

암 면역요법을 위한 이상적 대상은 다음과 같은 특징을 지녀야 한다 :

  • 악성 세포 혹은 필요 없는 조직의 선택적 발현
  • 기능 단백질
  • 내성을 부수고 면역체계가 암을 자신의 일부가 아닌 것으로 인식하도록 돕는 능력

주요 접근법

암 면역요법의 1차 목표는 환자의 억제된 면역체계를 자극해 종양세포에 대한 지속적인 공격을 개시할 수 있도록 하는 것이다.[1] 종양이 숙주 면역성을 회피하는 다양한 메커니즘을 가지고 있다는 점을 감안했을 때, 다음과 같은 광범위한 암 면역치료 접근법이 존재한다 :

  • 단일클론항체. 단일 클론 항체는 암세포와 결합하거나 종양의 미세환경을 타게팅 하는 독특한 항원 특이성을 가진 거대 단백질의 인공 버전이다. 면역 체크포인트 억제제가 이 범주에 속한다.
  • 암 백신은 많은 세포 유형에 의해 자연적으로 생성되는 면역을 조절하는 작용을 한다. 특정 사이토카인은 암세포에 대한 억제 T세포 반응을 직접적으로 강화시킬 수 있다.1
  • 백신여기에는 인체가 종양세포를 대상으로 하는 항체를 개발하도록 권장하는 백신을 사용하는 것이 포함된다. 이러한 백신은 암에 대한 면역 반응을 강화하는 전체 암세포, 암세포의 일부 또는 정제 항원을 포함할 수 있다. 펩타이드 또는 면역세포 기반에서 바이러스 기반 또는 DNA 기반에 이르기까지 다양한 접근법이 연구되었다.
  • 세포기반면역요법면역 반응을 촉진시키려 고안된 다른 접근법과 다르게, 세포 기반 면역 요법은 항암 속성이 내재되어있다. [2] 키메라 항체 수용체 (CAR) T 요법과 같은 차용 T세포 전달 및 치료 목적의 종양 침투 림프구가 이에 속한다.

결합 치료의 근거

암과 면역체계의 상호작용은 매우 복잡하며, 암-면역간 주기라고 일컬어지는 일련의 단계적 사건들을 수반한다.[3] 많은 수의 주기와 관련된 자극적 요인과 억제적 요인은 광범위한 잠재적으로 치료할 수 있는 대상들을 제공한다. 그림 1에서 해당 예제들을 확인할 수 있다.3

그림 1. 면역간주기에대한개입 3

Figure Source: Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10.

암에 대한 면역 반응의 복잡성은 또한 결합 치료의 강력한 근거를 제공한다. 다음은 결합 치료의 예시이다:

  • 면역요법/면역요법. 두개의 면역요법이 각기 다른 면역 체크포인트를 목표로 삼는다.
  • 면역요법 /화학요법화학요법의 직접적인 암세포 제거는 면역 시스템을 활성화하는 것을 도울 수 있으며, 잠재적으로는 면역요법으로 하여금 추가적인 효과를 불러올 수 있게끔 한다.
  • 면역요법 /타겟요법 예를 들어, 항 VEGF 치료는 면역 체계를 자극하고 종양 혈관화를 억제하여 면역 치료와 함께 시너지 효과를 일으킬 수 있다.

내성의 메커니즘

면역요법에 대한 내성은 일차적(대응 실패) 또는 이차적(치료 성공 후 재발)일 수 있다. 대응 최적화 및 암 면역요법에 대한 내성의 최소화를 위한 접근법에는 환자 선정에 도움이 되는 바이오마커 개발, 종양 미세환경 변경, 의료 종사자들이 irRECIST 기준을 사용하여 지연 반응 여부를 확인하도록 교육하는 것이 포함된다.

면역요법에 대한 또 다른 내성 메커니즘은 종양이 T세포 인식을 회피하는 탈출 현상이다. 이는 면역억제 사이토카인의 종양 분비나 면역체계의 소진 등으로 인해 발생할 수 있는데, 이 경우 종양의 성장 속도가 너무 빨라 면역체계가 따라가지 못하거나 면역 체크포인트가 상향 조정될 때 발생한다.

이처럼 암과 면역체계의 복잡하고 역동적인 관계는 면역종양학의 시대와 독특한 난제와 기회를 동시에 가져오는 새로운 암 치료의 시대를 열었다.